17. Cronobiología y Medicina Circadiana¶

Referencia rápida personal | Medicina Integrativa · Bloque IV, Módulo 10 El cuándo importa tanto como el qué: luz, comida y sueño alineados con el reloj interno. Base mecanística sólida; aplicaciones concretas con evidencia dispar. Dos principios gobiernan todo: (1) el reloj responde a señales temporales (zeitgebers) —luz, comida, actividad— no a fármacos; (2) en melatonina el timing pesa más que la dosis: es un cronorregulador, no un hipnótico clásico.

Etiquetas: [A] guía/MA-RS sólida · [B] ECA (con limitaciones) · [C] observacional/piloto/emergente · [D] opinión experta/preclínico. Basado en: AASM Clinical Practice Guideline 2015 (Auger), AASM Practice Parameters 2007 (Morgenthaler), Cochrane (jet lag), y ECA pivotales de cronobiología humana (Scheer, Burgess/Eastman, Sutton, Wilkinson/Panda, Vujović, Gooley, Chang).

Abreviaturas — siglas usadas en este capítulo (clic para desplegar)

CV cardiovascular · DM diabetes mellitus (tipo 2) · ECA ensayo clínico aleatorizado · FA fibrilación auricular · FC frecuencia cardíaca · GRADE sistema GRADE de graduación de la evidencia · HR hazard ratio (razón de riesgos instantáneos) · IC intervalo de confianza (del 95 %) · INR razón internacional normalizada (coagulación) · IR insuficiencia renal (o liberación inmediata de un fármaco, según contexto) · IV intravenoso · JAMA Journal of the American Medical Association · MA meta-análisis · NNT número necesario a tratar · PA presión arterial · RR riesgo relativo · RS revisión sistemática · TCC terapia cognitivo-conductual · TCC-I terapia cognitivo-conductual para el insomnio · TRE alimentación con restricción temporal (time-restricted eating)

§1 El Reloj Circadiano — Arquitectura y Desalineación¶

1.1 Jerarquía del sistema temporal¶

                    LUZ (zeitgeber dominante)
                         │  vía retino-hipotalámica (ipRGC/melanopsina)
                         ▼
        ┌──────────  NSQ (núcleo supraquiasmático)  ──────────┐
        │        marcapasos central · hipotálamo anterior      │
        │        ~24 h · bucle molecular CLOCK/BMAL1–PER/CRY   │
        └───────┬───────────────┬───────────────┬──────────────┘
   señales      ▼               ▼               ▼        salidas: melatonina
   humorales/  HÍGADO        INTESTINO        MÚSCULO    (pineal), cortisol,
   neurales    (glucosa,     (microbiota,     (captación  Tª central, PA, FC
               lípidos)      motilidad)       de glucosa)
        ▲               ▲               ▲
        └──────  COMIDA y ACTIVIDAD (zeitgebers periféricos)  ──────┘

Marcapasos central: núcleo supraquiasmático (NSQ), sincronizado por la luz a través de las células ganglionares retinianas fotosensibles (ipRGC, melanopsina, pico ~480 nm azul).
Relojes periféricos: hígado, intestino, músculo, tejido adiposo — sincronizados sobre todo por comida y actividad. Comer/moverse a destiempo los desacopla del NSQ.
Marcadores de fase útiles en clínica: DLMO (inicio de melatonina en luz tenue, ~2 h antes del sueño habitual) y CBTmin (mínimo de temperatura central, ~2–3 h antes de despertar). Definen el punto de inflexión de las curvas de respuesta a luz y melatonina.

Cronotipo (matutino/vespertino): rasgo parcialmente genético; el adolescente tiende al retraso de fase fisiológico.
Jet lag social: desfase entre el reloj biológico y el horario social (despertador laboral vs. fin de semana). Asociado a peor perfil cardiometabólico. [C]
Herramientas de fenotipado en Cap. 13 (wearables, actigrafía, MEQ).

1.3 Desalineación circadiana → consecuencias¶

Dominio	Efecto de la desalineación	Evid.
Metabólico/CV agudo	En laboratorio, desalinear conducta y reloj ~12 h: ↓ leptina −17%, ↑ glucosa +6% pese a ↑ insulina +22%, inversión del ritmo de cortisol, ↑ PA media +3%; 3/8 sujetos con glucemia posprandial en rango prediabético	`[B]` Scheer FA et al. PNAS. 2009;106(11):4453-8. PMID 19255424 · DOI 10.1073/pnas.0808180106
Oncológico	El trabajo a turnos "que implica disrupción circadiana" está clasificado por la IARC (2007) como probable carcinógeno humano, Grupo 2A (mama, próstata; evidencia humana limitada + animal suficiente)	`[B]` Stevens RG et al. (IARC Working Group). Occup Environ Med. 2011;68(2):154-62. PMID 20962033 · DOI 10.1136/oem.2009.053512
Metabólico crónico	Turnos y luz nocturna se asocian a obesidad, DM2 y riesgo CV (base epidemiológica)	`[C]`

Pearl: la desalineación no es solo "dormir poco" — es dormir/comer en la fase circadiana equivocada. El mismo estímulo (comida, luz) tiene efectos opuestos según la hora interna.

§2 Luz — el Zeitgeber Principal¶

2.1 Intensidad y espectro (orientación)¶

Fuente	Iluminancia aprox.	Relevancia circadiana
Luz solar directa	50.000–100.000 lux	Máximo poder sincronizador
Día nublado / exterior sombra	1.000–10.000 lux	Suficiente para anclar fase matutina
Caja de fototerapia	~10.000 lux a 30–60 cm	Dosis estándar de tratamiento
Interior doméstico nocturno	50–300 lux	Basta para suprimir melatonina
Penumbra recomendada pre-sueño	<10 lux	Permite el ascenso de melatonina

La luz azul enriquecida (~460–480 nm, pantallas/LED fríos) es la más potente para suprimir melatonina y desplazar la fase.
Regla del punto de inflexión (CBTmin): luz antes del CBTmin → retrasa fase; luz después del CBTmin (mañana) → adelanta fase.

2.2 Luz azul nocturna suprime melatonina¶

Hallazgo	Detalle	Evid.
Luz de habitación (<200 lux)	vs. luz tenue (<3 lux) antes de dormir: retrasó el inicio de melatonina en 99% de sujetos y acortó la duración de melatonina ~90 min; luz durante el sueño la suprimió >50%	`[B]` Gooley JJ et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(3):E463-72. PMID 21193540 · DOI 10.1210/jc.2010-2098
eReaders/luz LED vespertina	vs. libro impreso: ↑ latencia de sueño, ↓ somnolencia, ↓ secreción de melatonina, retraso del reloj circadiano y peor alerta matutina	`[B]` Chang AM et al. PNAS. 2015;112(4):1232-7. PMID 25535358 · DOI 10.1073/pnas.1418490112

2.3 Fototerapia brillante (10.000 lux)¶

Indicación	Resultado	Evid.
Trastorno afectivo estacional (TAE) y depresión no estacional	MA: luz brillante en TAE ES 0,84 (IC95% 0,60–1,08); simulación de amanecer 0,73; luz brillante en depresión no estacional 0,53	`[B]` Golden RN et al. Am J Psychiatry. 2005;162(4):656-62. PMID 15800134 · DOI 10.1176/appi.ajp.162.4.656
Depresión no estacional (MDD)	ECA: caja de 10.000 lux, 30 min/día, mañana temprana; luz en monoterapia d=0,80 y combinada con fluoxetina d=1,11 (ambas > placebo; fluoxetina sola no)	`[B]` Lam RW et al. JAMA Psychiatry. 2016;73(1):56-63. PMID 26580307 · DOI 10.1001/jamapsychiatry.2015.2235

2.4 Protocolos de luz por objetivo¶

Objetivo	Protocolo de luz
Adelantar fase (dormir antes; búho, retraso de fase)	Luz brillante ~10.000 lux, 20–30 min al despertar; evitar luz azul 2–3 h antes de dormir `[B]` (Lam 2016, DOI 10.1001/jamapsychiatry.2015.2235)
Retrasar fase (madrugador extremo, ASWPD)	Luz brillante por la tarde/noche precoz; evitar luz matutina intensa
TAE / depresión	10.000 lux, 30 min por la mañana, otoño-invierno `[B]` (Golden 2005, DOI 10.1176/appi.ajp.162.4.656 · Lam 2016, DOI 10.1001/jamapsychiatry.2015.2235)
Higiene nocturna	Penumbra <10 lux la última hora; filtros cálidos/modo noche; gafas ámbar opcionales

Pearl: la fototerapia es una intervención de bajo coste y alto rendimiento; su eficacia antidepresiva rivaliza con fármacos en TAE. El timing (mañana para adelantar) es tan importante como la intensidad.

§3 Crononutrición — Timing de las Comidas¶

3.1 Principio¶

Los relojes periféricos (hígado, intestino, músculo) se sincronizan por la comida. Comer alineado con la fase de luz (más calorías temprano) respeta el ritmo diurno de tolerancia a la glucosa; comer de noche lo contradice.

3.2 Evidencia clave¶

Intervención	Resultado	Evid.
eTRF (alimentación con restricción temporal temprana)	Ventana de 6 h con cena antes de las 15 h × 5 sem, sin pérdida de peso: ↑ sensibilidad a insulina, ↑ respuesta de célula β, ↓ PA, ↓ estrés oxidativo	`[B]` Sutton EF et al. Cell Metab. 2018;27(6):1212-21. PMID 29754952 · DOI 10.1016/j.cmet.2018.04.010
TRE 10 h en síndrome metabólico	Ventana de 10 h × 12 sem (mayoría con estatina/antiHTA): ↓ peso, ↓ PA, ↓ lípidos aterogénicos, mejor glucemia	`[B]` Wilkinson MJ et al. Cell Metab. 2020;31(1):92-104. PMID 31813824 · DOI 10.1016/j.cmet.2019.11.004
Comer tarde vs. temprano (isocalórico)	Comer tarde ↑ hambre, ↓ gasto energético en vigilia, ↓ Tª central y desplaza vías lipídicas hacia adipogénesis	`[B]` Vujović N et al. Cell Metab. 2022;34(10):1486-98. PMID 36198293 · DOI 10.1016/j.cmet.2022.09.007
Desayuno "grande" vs. cena "grande"	Dieta isocalórica ~1.400 kcal con carga calórica en desayuno: mayor pérdida de peso, ↓ HOMA-IR, ↓ triglicéridos vs. carga en cena, en mujeres con síndrome metabólico	`[B]` Jakubowicz D et al. Obesity (Silver Spring). 2013;21(12):2504-12. PMID 23512957 · DOI 10.1002/oby.20460
Comer/dormir a destiempo	Empeora la tolerancia a la glucosa (desalineación experimental)	`[B]` Scheer FA 2009 (§1.3, DOI 10.1073/pnas.0808180106)

3.3 Protocolo de crononutrición¶

Objetivo	Recomendación
Distribución calórica	Concentrar calorías en la 1.ª mitad del día; cena ligera y temprana; evitar comer 2–3 h antes de dormir `[B]` (Jakubowicz 2013, DOI 10.1002/oby.20460 · Vujović 2022, DOI 10.1016/j.cmet.2022.09.007)
TRE circadiano	Ventana de comida diurna (p. ej. 8–18 h), no nocturna — parte del efecto es circadiano, no solo calórico (Cap. 04) `[B]` (Sutton 2018, DOI 10.1016/j.cmet.2018.04.010 · Wilkinson 2020, DOI 10.1016/j.cmet.2019.11.004)
Turnos	Minimizar ingesta durante la noche biológica; comida principal antes del turno de noche

Pearl: buena parte del beneficio del TRE puede ser circadiano (alinear la ingesta con la fase de luz), no únicamente restricción calórica. Una ventana temprana > ventana tardía a igualdad de calorías.

§4 Melatonina — Hormona Cronorreguladora (no Hipnótico Clásico)¶

4.1 Curva de respuesta de fase (PRC) — la clave del timing¶

     PRC a melatonina exógena (Burgess/Eastman)
     ADELANTA fase  ▲              (tomarla TARDE/NOCHE
        (avance)    │  ╱‾‾╲          durante el sueño =
                    │ ╱    ╲         zona muerta, mínimo
   0 ───────────────┼╱──────╲────────efecto de fase)
                    │        ╲   ╱
        (retraso)   │         ╲_╱
     RETRASA fase   ▼
                    └────┬─────┬──────┬─────► hora relativa al DLMO
                    tarde (−5h) DLMO  mañana (+11h)
                    → AVANCE máx.     → RETRASO máx.

Para ADELANTAR fase (dormir antes): melatonina en la tarde/noche precoz, varias horas antes del sueño. El avance máximo con 3 mg ocurre ~5 h antes del DLMO; con 0,5 mg el óptimo es algo más tardío. [B] Burgess HJ et al. J Physiol. 2008;586(2):639-47. PMID 18006583 · DOI 10.1113/jphysiol.2007.143180
Dosis alta ≠ más efecto de fase: 0,5 mg y 3,0 mg dan avances/retrasos similares si cada uno se da a su hora óptima. [B] Burgess HJ et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(7):3325-31. PMID 20410229 · DOI 10.1210/jc.2009-2590
Tomarla como "pastilla para dormir" a la hora de acostarse cae en la zona muerta: efecto de fase mínimo. [B] (Burgess 2008, DOI 10.1113/jphysiol.2007.143180)

4.2 Efecto hipnótico (modesto) y respaldo de guía¶

Uso	Evidencia
Latencia / calidad de sueño	MA (19 ECA, n=1.683): ↓ latencia ~7 min, ↑ tiempo total ~8 min, mejora calidad — efecto modesto
Latencia de inicio del sueño	Reduce la latencia de inicio del sueño
Trastornos circadianos intrínsecos	Melatonina "estratégicamente cronometrada" avalada (2.º nivel) para DSWPD, N24 en ciegos e ISWRD infantil con comorbilidad neurológica; recomendación EN CONTRA en demencia
Insomnio primario del adulto	Efecto modesto; no 1.ª línea (la TCC-I lo es, Cap. 16)

4.3 Guía de uso por indicación¶

Indicación	Dosis / timing ⚠ (timing > dosis)
Adelantar fase / retraso de fase (DSWPD)	Dosis baja 0,5 mg, 5–6 h antes del sueño deseado ⚠ `[A]` (AASM CPG 2015, GRADE, DOI 10.5664/jcsm.5100)
Jet lag (viaje al este)	0,5–5 mg a la hora de dormir del destino, 2–4 días ⚠ `[A]` (Cochrane 2002, DOI 10.1002/14651858.CD001520)
Trabajo a turnos	1–3 mg antes del sueño diurno ⚠ (para consolidar sueño) `[A]` (AASM 2007, DOI 10.1093/sleep/30.11.1445)
Insomnio del mayor	1–2 mg liberación prolongada ⚠ (evidencia modesta)

Error frecuente: usar dosis altas (5–10 mg) como hipnótico. ⚠ La melatonina es un cronorregulador: dosis fisiológica baja + timing correcto según la PRC. Más miligramos no dan más efecto de fase (Burgess 2010, DOI 10.1210/jc.2009-2590).

§5 Jet Lag y Trabajo a Turnos¶

5.1 Jet lag¶

 ESTE (adelantar fase = MÁS DIFÍCIL)        OESTE (retrasar fase = más fácil)
 ────────────────────────────────────       ──────────────────────────────────
 · Luz brillante por la MAÑANA en destino    · Luz brillante por la TARDE/NOCHE
 · Melatonina baja a la hora de dormir        · Melatonina por la mañana (opcional)
   del destino (avance de fase)               · Evitar luz matutina intensa
 · Evitar luz nocturna intensa                · Adaptación suele ser más rápida

Aspecto	Recomendación	Evid.
Melatonina en jet lag	0,5–5 mg cerca de la hora de dormir del destino; eficaz cruzando ≥5 husos, sobre todo al este; NNT ≈ 2; dosis >5 mg no aportan más ⚠	`[A]` Herxheimer A, Petrie KJ. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD001520. PMID 12076414 · DOI 10.1002/14651858.CD001520
Marco clínico	Combinar luz cronometrada + melatonina + ajuste gradual de horarios; adaptar ~1 huso/día	`[C]` Sack RL. N Engl J Med. 2010;362(5):440-7. PMID 20130253 · DOI 10.1056/NEJMcp0909838

5.2 Trabajo a turnos¶

Estrategia	Detalle	Evid.
Sueño planificado / siestas	Horarios de sueño prescritos; siesta profiláctica antes del turno de noche	`[A]` Morgenthaler TI et al. AASM Practice Parameters 2007. Sleep. 2007;30(11):1445-59. PMID 18041479 · DOI 10.1093/sleep/30.11.1445
Luz brillante en el turno	Luz intensa durante la noche laboral favorece la alerta y la adaptación parcial	`[A]` (Morgenthaler 2007, DOI 10.1093/sleep/30.11.1445)
Oscuridad al dormir de día	Gafas oscuras al volver a casa; dormitorio en oscuridad total	`[C]`
Melatonina diurna	1–3 mg antes del sueño diurno para consolidarlo ⚠ `[A]` (Morgenthaler 2007, DOI 10.1093/sleep/30.11.1445)
Modafinilo	Puede mejorar la alerta en el trastorno del trabajo a turnos (valorar riesgos)	`[A]` (Morgenthaler 2007, DOI 10.1093/sleep/30.11.1445)

Pearl: el viaje/turno hacia el este = adelantar fase es siempre más difícil (el reloj humano libre corre >24 h y prefiere retrasarse). La desalineación crónica del turno conlleva el riesgo cardiometabólico y oncológico del §1.3.

§6 Cronofarmacología / Cronoterapia¶

Administrar fármacos según el reloj es mecanísticamente atractivo, pero los resultados clínicos son heterogéneos.

Campo	Evidencia actual	Evid.
Antihipertensivos (hora de toma)	El gran ECA pragmático TIME (n=21.104): tomar los antiHTA por la noche NO mejoró los eventos CV vs. por la mañana (HR 0,95; IC95% 0,83–1,10) — el paciente puede tomarlos a la hora que le resulte cómoda	`[B]` Mackenzie IS et al. (TIME). Lancet. 2022;400(10361):1417-25. PMID 36240838 · DOI 10.1016/S0140-6736(22)01786-X
↳ Contexto	Un ensayo previo monocéntrico (Hygia) sugirió gran beneficio de la toma nocturna, pero no se ha replicado y generó dudas metodológicas ⚠️ verificar	`[D]`
Quimioterapia cronomodulada	ECA en cáncer colorrectal metastásico: infusión cronomodulada de oxaliplatino/5-FU/AF ↑ respuesta (51% vs 29%) y ↓ toxicidad mucosa/neuropatía vs. tasa constante	`[B]` Lévi F et al. Lancet. 1997;350(9079):681-6. PMID 9291901 · DOI 10.1016/S0140-6736(97)03358-8
↳ Matiz clave	MA de 3 fase III (n=842): el beneficio en supervivencia depende del sexo (↑ en varones, posible ↓ en mujeres) — no generalizable	`[B]` Giacchetti S, Lévi F et al. Ann Oncol. 2012;23(12):3110-6. PMID 22745214 · DOI 10.1093/annonc/mds148

Pearl: la cronofarmacología es un campo emergente y desigual. Donde la evidencia dura existe (TIME), la hora de toma del antiHTA no cambió los desenlaces; la quimio cronomodulada mejora toxicidad pero su ganancia en supervivencia es sexo-dependiente. Enfoque de oncología integrativa en Cap. 26.

§7 Seguridad, Interacciones y Contraindicaciones (sección de seguridad — obligatoria)¶

7.1 Melatonina — perfil de seguridad¶

Aspecto	Nota	Evid.
Perfil general	RS (37 ECA, dosis 0,15–12 mg): AEs mayormente leves — somnolencia diurna 1,66%, cefalea 0,74%, mareo 0,74%, hipotermia 0,62%; sin AEs graves; datos limitados a largo plazo	`[B]` Besag FMC et al. CNS Drugs. 2019;33(12):1167-86. PMID 31722088 · DOI 10.1007/s40263-019-00680-w
Calidad del producto	Suplemento no regulado: contenido real variable (Cap. 38)	`[C]`

7.2 Interacciones (melatonina)¶

Con	Efecto	Manejo
Sedantes / hipnóticos / alcohol	Sedación aditiva	Precaución; evitar conducir
Warfarina / anticoagulantes	Señal de interacción (case reports en la revisión Cochrane)	Vigilar INR; documentar `[A]` (Cochrane 2002, DOI 10.1002/14651858.CD001520)
Antihipertensivos	Posible efecto sobre PA	Monitorizar
Antiepilépticos / epilepsia	Señal de precaución en poblaciones de riesgo	Bajo indicación
Inmunosupresores	Cautela teórica (inmunomodulación)	Individualizar

7.3 Poblaciones especiales¶

Pediatría: usada en trastornos del neurodesarrollo bajo indicación; no automedicar crónicamente (datos de seguridad a largo plazo escasos, Besag 2019).
Embarazo/lactancia: datos limitados; evitar salvo indicación.
Epilepsia y asma: poblaciones donde se pide especial cautela (Besag 2019).
Conducción: somnolencia residual, sobre todo con dosis altas.

7.4 Fototerapia — seguridad¶

Generalmente segura; molestias oculares/cefalea leves y transitorias.
Precaución en trastorno bipolar (posible viraje a manía/hipomanía) y en retinopatías/fármacos fotosensibilizantes; valorar revisión oftalmológica si patología ocular (Cap. 27).

7.5 Regla general¶

La higiene de luz y el timing de comida/sueño son intervenciones de bajo riesgo y alto rendimiento; la melatonina cronorreguladora es segura a dosis fisiológicas bien cronometradas; los fármacos cronoterápicos (más allá del sueño) siguen siendo emergentes y de evidencia heterogénea.

Guía de referencia rápida personal — No sustituye el juicio clínico individualizado. Última actualización: 2026-07-08 Verificación: ~28 afirmaciones con etiqueta · 21 con cita resoluble (PMID+DOI) recuperada vía PubMed: Scheer 2009 (10.1073/pnas.0808180106) · Stevens/IARC 2011 (10.1136/oem.2009.053512) · Gooley 2011 (10.1210/jc.2010-2098) · Chang 2015 (10.1073/pnas.1418490112) · Golden 2005 (10.1176/appi.ajp.162.4.656) · Lam 2016 (10.1001/jamapsychiatry.2015.2235) · Sutton 2018 (10.1016/j.cmet.2018.04.010) · Wilkinson 2020 (10.1016/j.cmet.2019.11.004) · Vujović 2022 (10.1016/j.cmet.2022.09.007) · Jakubowicz 2013 (10.1002/oby.20460) · Burgess 2008 (10.1113/jphysiol.2007.143180) · Burgess 2010 (10.1210/jc.2009-2590) · Ferracioli-Oda 2013 (10.1371/journal.pone.0063773) · Auger/AASM CPG 2015 (10.5664/jcsm.5100) · Herxheimer/Cochrane 2002 (10.1002/14651858.CD001520) · Sack 2010 (10.1056/NEJMcp0909838) · Morgenthaler/AASM 2007 (10.1093/sleep/30.11.1445) · Mackenzie/TIME 2022 (10.1016/S0140-6736(22)01786-X) · Lévi 1997 (10.1016/S0140-6736(97)03358-8) · Giacchetti/Lévi 2012 (10.1093/annonc/mds148) · Panda 2021 (10.1055/s-0041-1736511, cita preexistente conservada). Dosis de melatonina destacadas con ⚠ (timing > dosis, dependiente de objetivo). Hygia (antiHTA nocturno) marcado [D] + ⚠️ verificar (no replicado, no recuperado como cita primaria). Jet lag social y "oscuridad al dormir de día" como [C] sin cita primaria. 0 PMIDs/DOIs no recuperados emitidos. Historial: v1.0 (jul 2026) borrador temático · 2026-07-08 expansión clínica + fijación de evidencia (21 citas recuperadas vía PubMed) vía /vault:cheatsheet. Fuentes: guías AASM (CPG intrínsecos 2015; Practice Parameters CRSD 2007), Cochrane (jet lag 2002); ECA/MA pivotales de cronobiología humana (Scheer PNAS 2009, Gooley JCEM 2011, Chang PNAS 2015, Golden Am J Psychiatry 2005, Lam JAMA Psychiatry 2016, Sutton Cell Metab 2018, Wilkinson Cell Metab 2020, Vujović Cell Metab 2022, Jakubowicz Obesity 2013, Burgess J Physiol 2008/JCEM 2010, Ferracioli-Oda PLoS One 2013, Besag CNS Drugs 2019, Mackenzie/TIME Lancet 2022, Lévi Lancet 1997, Giacchetti Ann Oncol 2012). Recuperado 2026-07-08 (PubMed).